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La proteína SIRT1 podría ser clave en el desarrollo de tratamientos contra la enfermedad de Parkinson

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Los científicos del grupo Park, equipo de investigación del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Genética de la Facultad de Enfermería y Terapia Ocupacional de la Universidad de Extremadura y CIBERNED, han apuntado a la modulación de la actividad deacetilasa de la proteína SIRT1, que contribuye a la regulación y a la longevidad celular, como diana para el diseño de tratamientos que combatan la enfermedad de Parkinson en aquellos pacientes en los que su causa se desconoce. Lo esencial de esas terapias es que ralentizarían o incluso detendrían el avance de la enfermedad.

El tratamiento para estos pacientes cuya enfermedad de Parkinson tiene un origen indeterminado consistiría en alcanzar un nivel basal de mitofagia suficiente mediante la potenciación de la actividad deacetilasa de la proteína SIRT1, explica Sokhna M. S. Yakhine-Diop, doctora en Bioquímica y Biología Molecular y Genética por la Universidad de Extremadura y autora principal del paper de la investigación. La posibilidad de dicha terapia es gracias al estudio del mecanismo molecular de la enfermedad de Parkinson. “Así, podemos hallar vías de señalizaciones que se encuentran modificadas en las células de los pacientes y diseñar fármacos que actúen específicamente sobre esos puntos”, indica Yakhine-Diop.

SIRT1 es una proteína que regula el proceso celular de la mitofagia, una forma de autofagia selectiva. La autofagia consiste en la degradación y reciclaje de aquellas proteínas que no se usan, que están defectuosas y de aquellos orgánulos celulares que están dañados. La mitofagia es la degradación y reciclaje selectivos de las mitocondrias, orgánulos celulares que se encargan de suministrar la mayor parte de la energía necesaria para la actividad celular. Tanto la autofagia como la mitofagia están alteradas en las células de los pacientes de Parkinson.

SIRT1 pertenece al grupo de las proteínas histonas deacetilasas. Estas proteínas se encargan de deacetilar, es decir, de eliminar de las estructuras proteicas una molécula denominada grupo acetilo. Las proteínas histona acetiltransferasas se encargan, por su parte, de acetilar, de añadir esos grupos acetilo. La acetilación y la deacetilación son reacciones químicas que modifican las proteínas e influyen en sus actividades y funciones.

La mayoría de los casos de enfermedad de Parkinson son idiopáticos, que se refiere a que son debidos a causas desconocidas. Aun así, se sospecha que se producen por factores ambientales, como la exposición a determinadas toxinas. Sin embargo, sí que se conocen algunas causas específicas como mutaciones genéticas, que representan el 10% de los casos de Parkinson. Mediante cultivos celulares cedidos por el doctor Adolfo López de Munain, Jefe de Sección del Servicio de Neurología del Hospital Universitario Donostia, los investigadores del grupo Park analizaron el estado de acetilación de las proteínas en fibroblastos (células del tejido conectivo) de individuos sanos que actuaron de control, enfermos de Parkinson debido a la mutación G2019S LRRK2 y pacientes cuya enfermedad de Parkinson es de causa desconocida. Los científicos observaron un estado de hiperacetilación en aquellas células que contenían la mutación G2019S LRRK2 e hipoacetilación en los casos cuyas causas eran desconocidas.

Imagen de inmunofluorescencia, una técnica de detección mediante anticuerpos unidos a una sustancia fluorescente. En rojo se puede apreciar cómo las proteínas de las células de enfermos de Parkinson de causa desconocida (IPD) están menos acetiladas que las de las células control (Co) y las células con la mutación G2019S LRRK2. En azul están marcados los núcleos de dichas células. Yakhine-Diop et al., 2018. Frontiers in celular Neuroscience.

Sin embargo, al fijarse en las proteínas que regulan la autofagia, vieron en las células con la mutación G2019S LRRK2 que la proteína histona deacetilasa SIRT1 se encuentra fosforilada, es decir, con un grupo fosfato, lo cual desencadena su activación, y desfosforilada en aquellas cuya enfermedad de Parkinson era de origen desconocido. Todo esto se traduce en que en las células de los pacientes de Parkinson con la mutación genética G2019S LRRK2 se lleva a cabo la mitofagia. Mientras, en las células de los pacientes de Parkinson de causa desconocida la mitofagia está disminuida. Vieron una mayor muerte celular en las muestras de los casos de origen desconocido que en las de la mutación G2019S LRRK2, por lo que llegaron a la conclusión del efecto protector de la mitofagia.

Para las células con la mutación genética G2019S LRRK2 todavía no está claro cuál sería la táctica adecuada para combatir la patología. Esto quiere decir que no hay un tratamiento único para todos los enfermos de Parkinson. “Cada paciente es un mundo y habría que abogar por analizar qué ocurre en sus procesos moleculares para diseñar una terapia personalizada. Aunque puedan tener muchas cosas en común entre ellos, un tratamiento generalizado no tiene por qué funcionar para todos”, concluye Yakhine-Diop.

En el futuro, esperan ampliar la investigación a las alteraciones en el metabolismo para encontrar biomarcadores de la enfermedad de Parkinson. Los biomarcadores son moléculas cuyos niveles o función sirven como indicador del estado biológico del individuo, aportando información sobre si está sano o enfermo. Su identificación es clave para la detección temprana de distintas patologías. En la actualidad, los signos clínicos son la única opción de diagnóstico de Parkinson, cuando ya la mayoría de neuronas se han degenerado y sólo se pueden mitigar los síntomas. “Con los biomarcadores y junto al estudio de los mecanismos moleculares de la enfermedad de Parkinson se podría conseguir un diagnóstico precoz y el diseño de fármacos para tratarla antes de que esté muy avanzada y fuera demasiado tarde. Ese es nuestro objetivo”, señala Yakhine-Diop.

Artículos:

  • Yakhine-Diop, S., Niso-Santano, M., Rodríguez-Arribas, M., Gómez-Sánchez, R., Martínez-Chacón, G., & Uribe-Carretero, E. et al. (2018). Impaired Mitophagy and Protein Acetylation Levels in Fibroblasts from Parkinson’s Disease Patients. Molecular Neurobiology, 56(4), 2466-2481. doi: 10.1007/s12035-018-1206-6
  • Yakhine-Diop, S., Rodríguez-Arribas, M., Martínez-Chacón, G., Uribe-Carretero, E., Gómez-Sánchez, R., & Aiastui, A. et al. (2018). Acetylome in Human Fibroblasts From Parkinson’s Disease Patients. Frontiers In Cellular Neuroscience, 12. doi: 10.3389/fncel.2018.00097

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(NOTICIA EJEMPLO) Margarita Salas: “Es hora de que las mujeres científicas den un paso adelante”

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La bioquímica recorre su trayectoria profesional en una charla impartida en la UMH

La experiencia investigadora de Margarita Salas ha estado influida por la figura de dos hombres. Por una parte, su mentor, el premio Nobel Severo Ochoa, quien apostó por el talento de la licenciada en Ciencias Químicas. Por otra, su marido, el científico Eladio Viñuela, con el que llevó a cabo una parte fundamental de su trayectoria profesional. El salón de actos de la Escuela Politécnica Superior de Orihuela (EPSO) de la UMH ha acogido una charla en la que Margarita Salas ha recorrido los mejores momentos y los más complicados de su larga carrera como mujer científica.

El director de la EPSO, Ricardo Abadía, ha subrayado que la trayectoria de Margarita Salas ha inspirado muchas vocaciones. Una prueba de este papel motivador ha sido la presentación de la científica a cargo de uno de los estudiantes del Instituto Tháder de Orihuela. El alumno ha repasado los principales hitos científicos de Salas. Una carrera exitosa en la que también ha habido dificultades. “Antes me discriminaban por ser mujer y, ahora, también por ser mayor”, ha bromeado la investigadora.  La científica recuerda que, aunque llegó con una carta de recomendación de Severo Ochoa, su director de tesis, Alberto Sols, le reconoció con el tiempo que al principio fue incrédulo ante sus capacidades por ser mujer. Todo lo contrario que Severo Ochoa, a quien Salas ha reconocido su gratitud porque nunca la discriminó.

Después de realizar su tesis doctoral, Salas partió a Estados Unidos porque, según ha explicado, “España era un desierto científico”. Entre 1963 y 1967, su marido y ella trabajaron en el laboratorio de Severo Ochoa en la Universidad de Nueva York. De regreso a España, Eladio Viñuela y Margarita Salas comenzaron una etapa investigadora para tratar de desarrollar la biología molecular gracias a una ayuda obtenida en Estados Unidos. “Durante aquellos años, nuestros doctorandos eran todos chicos, algo que ahora ha cambiado por completo”, señala.

La bioquímica ha explicado que durante mucho tiempo se la conoció como la mujer de Eladio Viñuela, por lo que decidieron emprender caminos profesionales diferentes. “A partir de cierto momento, el hecho de ser mujer fue positivo porque lograba mayor repercusión mediática que mis colegas masculinos”, cuenta. Margarita Salas ha aseverado que los dos aspectos clave en el éxito de su carrera han sido el apoyo de su marido y su propia capacidad de trabajo: “Siempre he sido muy constate y he hecho las cosas lo mejor que he podido”.

La bioquímica Margarita Salas es uno de las mujeres científicas más importantes de España

Margarita Salas matiza que en la actualidad se vive un cambio de tendencia en el que las mujeres están muy presentes en la ciencia. Salas ha asegurado que no cree que ahora se discrimine a las mujeres a la hora de contratarlas, aunque también ha reconocido que todavía no se ha llegado a su integración en los puestos más altos: “Un ejemplo claro son las universidades españolas. Según datos de hace tres años, sólo 10 de los 76 rectorados están ocupados por mujeres, esto significa que nos queda camino por recorrer”.

“Muchas veces nos hemos echado para atrás, llevadas por motivos ligados a la maternidad o al papel de cuidadoras”, ha asegurado. Para la científica, es el momento de que las mujeres den un paso adelante: “Soy muy optimista y creo que llegaremos a ocupar puestos de gran responsabilidad en la ciencia”.

Belén Pardos

 

Principales contribuciones del trabajo científico realizado por Margarita Salas Falgueras 

  • Descubrimiento de una glucoquinasa específica para la fosforilación de glucosa en hígado de rata cuya síntesis depende de insulina.
  • Determinación de que la lectura del mensaje genético transcurre en la dirección 5′ a 3′.
  • Descubrimiento de dos factores para la iniciación de la síntesis de proteínas en Escherichia coli encargadas de la unión del formilmetionil-tRNA a los ribosomas en presencia del triplete iniciador AUG.
  • Demostración de la presencia de formilmetionina como iniciador de las proteínas codificadas por un mensajero policistrónico en un sistema de E. coli.
  • Demostración de que el triplete sin sentido UAA da lugar a terminación de la cadena polipeptídica en un sistema de E. coli.
  • Caracterización de las proteínas que forman parte de la estructura del bacteriófago ø29 y de la ruta morfogenética para su ensamblaje en la partícula viral.
  • Demostración de que la proteína p4 del fago ø29 actúa como activador de la transcripción tardía del DNA viral mediante contactos directos entre la arginina 120 de la p4 y la región C-terminal de la subunidad α de la RNA polimerasa de Bacillus subtilis.
  • Demostración de que la proteína p4 actúa como represor del promotor temprano A2c. En dicha represión se establecen los mismos contactos que en la activación del promotor A3.
  • Demostración de que la activación o represión por la proteína p4 depende de la fuerza de las interacciones RNA polimerasa-promotor. Conversión del promotor tardío A3, que es activable por la proteína p4, en reprimible, y del promotor temprano A2c, que es reprimible por p4, en activable.
  • Demostración de que la p6, que es una proteína tipo histona, coopera con la proteína p4 en la represión del promotor temprano A2c y en la activación del promotor tardío A3.
  • Caracterización de una proteína unida covalentemente a los extremos 5′ del DNA del bacteriófago ø29.
  • Demostración de la existencia de un nuevo mecanismo de iniciación de la replicación por el cual la proteína terminal libre del bacteriófago ø29 actúa de iniciadora formando un enlace covalente con dAMP catalizado por la DNA polimerasa viral.
  • Demostración de que la iniciación de la replicación del DNA de ø29 comienza en el segundo nucleotido desde el extremo 3′ y propuesta de un mecanismo de deslizamiento hacia atrás implicado en la fidelidad del proceso de iniciación.
  • Demostración de la existencia de un paso de transición en la replicación del DNA de ø29 en el que la DNA polimerasa se disocia de la proteína terminal cuando ésta ha incorporado diez nucleótidos.
  • Caracterización en la DNA polimerasa de ø29 de un dominio implicado en la actividad exonucleasa 3’→5′ y un dominio implicado en las actividades de iniciación y polimerización. Demostración de la conservación de estos dominios en varias DNA polimerasas de organismos procarióticos y eucarióticos.
  • Síntesis in vitro del DNA de ø29 utilizando la proteína terminal y la DNA polimerasa de ø29 como únicas proteínas.
  • Amplificación in vitro del DNA de ø29 utilizando la proteína terminal, la DNA polimerasa, la proteína p6 que se une a los orígenes de replicación, y la proteína SSB de ø29. Demostración de que el DNA amplificado in vitro es infectivo.
  • Las propiedades de la DNA polimerasa de ø29 (procesividad, desplazamiento de cadena y fidelidad) han dado lugar a su comercialización para amplificar DNA circular y DNA genómico lineal.

Vía revista UMH Sapiens