- La catedrática del Departamento de Genètica de la Facultat de Biologia de la Universitat de València explica el modelo animal de Drosophila melanogaster y su vital relevancia para la investigación de enfermedades raras de origen genético.
La doctora María Dolores Molto es especialista en genética de la Facultad de Biología de la Universitat de Valencia (UV). Su línea de trabajo son las enfermedades raras de origen genético. Uno de sus proyectos fue sobre la ataxia de Friedreich, una enfermedad rara del sistema nervioso, que afecta el movimiento y marcha de las personas jóvenes. Para entender mejor esta enfermedad, recibió ayuda de unos seres particulares: moscas de la fruta (Drosophila melanogaster). La doctora Molto explica la importancia de estos animales en la investigación y cómo ayudaron para entender mejor la ataxia de Friedreich.
¿Cómo se empleó la mosca de la fruta para estudiar la ataxia de Friedreich?
Los afectados con ataxia de Friedreich tienen un gen mutado, el cual produce una proteína llamada frataxina. El resultado final de la mutación es que el gen no se expresa (activa) lo suficiente y no sintetiza (produce) la cantidad de proteína necesaria para mantener la salud de las células.
La mosca también tiene un gen que codifica la frataxina y fuimos el primer grupo en identificarlo. Dado que podemos reproducir la enfermedad en Drosophila, tenemos la posibilidad de estudiarla. Así que desarrollamos un modelo en el cual las moscas tenían una cantidad de frataxina reducida para entender sus funciones.
¿Cuál es la función de la frataxina en el organismo?
La frataxina trabaja dentro de las mitocondrias, que son como las fábricas de energía de la célula. Esa energía les permite funcionar. La frataxina regula los niveles de hierro y ayuda a que dentro de la mitocondria funcionen enzimas muy importantes que sirven para obtener energía.
Sin frataxina, las mitocondrias no funcionan correctamente. Hemos visto que hay enzimas que se ven afectadas, tanto en pacientes como en moscas. Ambos casos sintetizan menos energía y aumentan lo que llamamos especies reactivas de oxígeno (ROS), que causan estrés oxidativo y muerte celular acelerada.
Durante unos años, se discutió si las especies reactivas de oxígeno eran parte del origen de la enfermedad. Con las moscas pudimos confirmar la hipótesis: la falta de frataxina causa estrés oxidativo, el cual daña las mitocondrias, que a su vez lesionan las células nerviosas.
¿Cómo ayuda a pacientes o médicos entender la enfermedad de Friedreich?
A partir de estudiar estos mecanismos que dan origen a la enfermedad, el equipo postuló posibles tratamientos. Identificamos una molécula que permite activar ciertos genes, llamada NRF2. Cuando hay niveles elevados de estrés oxidativo, NRF2 es liberado y se une al ADN, activando genes que protegen frente al estrés oxidativo. En las moscas que simulan la enfermedad, NRF2 no se libera y no activa esa protección, pero encontramos un método para liberar a NRF2 y activar las defensas antioxidantes.
En este sentido, el primer tratamiento para la ataxia de Friedreich fue aprobado en el año 2024 y justo actúa en ese nivel, activando a NRF2. Aunque no es totalmente curativo, sí ofrece un beneficio y, cuando tienes pacientes con estos problemas, cualquier mejora es bien recibida.
¿Por qué no investigar directamente en humanos en vez de en moscas?
Los organismos más sencillos, como es el caso de Drosophila, nos permiten realizar experimentos que por cuestiones éticas no podríamos realizar en humanos. Además, en una escala temporal, es muchísimo más rápido trabajar con ellas. Esto es lo que en biomedicina llamamos organismos modelo.
Los organismos modelo han sido fundamentales porque han permitido determinar la función de los genes y cómo sus productos (proteínas) se integran en el funcionamiento de la célula.
Si ponemos el caso de las enfermedades raras, como la ataxia de Friedreich, sabemos que aproximadamente un 80% de ellas tienen un componente genético. En muchas de ellas, basta una mutación en un único gen para que se desarrolle la enfermedad. Los modelos animales nos permiten conocer cómo funcionan los genes.
Además, es más rápido trabajar con modelos animales. Puedes investigar muchas generaciones en poco tiempo porque se reproducen más rápido. A estos animales podemos alterarlos genéticamente con facilidad y el riesgo bioético es muchísimo menor.
¿Se parecen en algo las moscas al humano? Porque de primeras cuesta ver alguna similitud.
Si nos comparamos a simple vista, evidentemente, no nos parecemos en nada. Sin embargo, si hacemos un estudio profundo, tenemos muchas similitudes y compartimos muchas funciones básicas. Pensemos que tanto los humanos como las moscas necesitamos movernos, respirar, comer e incluso aprender. Tenemos una historia evolutiva compartida. Esto implica que muchos de los órganos tienen un origen común y en el desarrollo de estos órganos están participando unos genes claves que se han mantenido conservados a lo largo de la evolución. Por lo tanto, ¡estamos compartiendo genes!
Si regresamos al campo de las enfermedades, puedo decir que el 70% de los genes que sabemos que en humanos producen una enfermedad tienen su equivalente en la mosca. Cuando en la mosca se alteran, reproducen características que se asemejan a la enfermedad.
Si te das cuenta, no somos tan distintos.
Existiendo otros animales, como ratones, ¿por qué elegir moscas para realizar estudios?
La historia de Drosophila tiene más de un siglo. Durante todo ese tiempo se han construido todo tipo de herramientas y estrategias sofisticadas para hacer estudios genéticos en ellas. Prácticamente puedes tener mutaciones para todos los genes de la mosca; es muy fácil generar mutantes. Podemos hacer que un gen se exprese (active) en el momento o en el tejido que queramos. Podemos cambiar cuánto se expresan sus genes o podemos silenciarlos (apagarlos). Todo esto tiene una ventaja muy importante para poder estudiar la función de un gen.
Otra ventaja que tienen frente a organismos vertebrados, como los ratones, es que, al ser pequeños, son muy abundantes. Con una pareja puedes tener muchísimos descendientes, a nivel de centenares. Con las moscas puedes hacer lo que se llaman estudios a gran escala.
Incluso puedes realizar cruzas entre moscas con diferentes mutaciones y ver si la descendencia con nuevas mutaciones mejora o sale más perjudicada. Además, necesitan poco espacio, cuidados y materiales. Hasta podemos prepararles su propia comida aquí en el laboratorio.
Al trabajar con moscas mutadas, ¿qué nivel de riesgo existe si llegaran a escapar del laboratorio?
Como tenemos moscas transgénicas (genéticamente modificadas), necesitamos unas instalaciones específicas para trabajar con ellas. Nosotros las creamos en el 2018. Cotidianamente, la llamamos Fly Room, pero su nombre es Sala Mensua, en honor al profesor José Luis Mensua, quien fundó el Departamento de Genética en nuestra Facultad.
Esta sala cumple todas las condiciones para trabajar con moscas. Tiene una doble puerta para entrar y los investigadores tienen que ingresar con una bata específica para no llevarse moscas retenidas en la ropa. También cuenta con un sistema de ventilación que evita que las moscas puedan salir al exterior.
Aunque el nivel de riesgo es muy bajo porque las moscas con las que trabajamos no son patógenas. Si salieran, no sobrevivirían porque están adaptadas a vivir en el laboratorio. Además, los transgenes (genes alterados) que tienen no son peligrosos y no los pueden transferir a las moscas que están en la naturaleza ni pueden afectar la salud de las personas.
¿Cómo se trabaja con estos animales en el día a día de una investigación?
Dentro del Flyroom, las moscas viven dentro de tubos de ensayo. A cada tubo lo rellenamos con un poco de papilla que les preparamos a las moscas con azúcar, harina de maíz y levadura. Para que no escapen, pero tengan oxígeno, sellamos el tubo con un poco de algodón.
Mientras esperamos a necesitarlos o a que se reproduzcan, los tubos de ensayo con las moscas se colocan en una incubadora. Es otro cuarto que regula la temperatura para que puedan vivir y reproducirse con mayor facilidad.
Cuando trabajamos con ellas, usamos lupas binoculares para poder analizarlas a mayor tamaño. También tenemos un sistema para anestesiar (dormir) a los adultos —las moscas inician como larvas— porque vuelan y se mueven, así que para observarlos, necesitamos que estén anestesiados y quietos. Luego utilizamos pinceles suaves para manipularlos sin lastimarlos.
Cuando termina una investigación o ya no se necesita de algún grupo de moscas, las depositamos en una morgue. No las podemos liberar porque son animales transgénicos y no sobreviven en el exterior. Así que la morgue tiene alcohol al 70%, el cual las noquea para que mueran pacíficamente.
En 2013 se reguló el cuidado de varios animales de laboratorio y en el 2023 entró en vigor la Ley de Bienestar Animal. ¿Qué normas y regulaciones protegen a las moscas durante la investigación?
Las leyes de bienestar animal son muy estrictas en España, ya que se sigue la normativa europea. Sin embargo, las leyes están dirigidas sobre todo a organismos vertebrados o a algún invertebrado en el cual se sabe que puede sentir cierto tipo de dolor. Las moscas no entran dentro de estos grupos. Por lo tanto, no hay en sí una regulación específica.
Las moscas no son lo que se dice guapas. La mayoría las llamaría una plaga. ¿A usted no le causa desagrado o miedo trabajar con ellas?
La doctora ríe.
¿Las moscas? ¿No las has visto nunca? Son pequeñitas.
Se las puede confundir con plagas porque hay moscas que afectan a la fruta, pero estas son completamente inofensivas. Es más, yo las veo preciosas. Por ejemplo, tienen muchos colores de ojos: blancos, negros, rojos, naranjas, marrones, y son preciosos. Hasta hay mutantes que no tienen ojos. Algunas tienen alas planas y otras rizadas; algunas tienen alas pequeñitas e incluso hay algunas sin alas.
Son pequeños animales, valiosísimos para la investigación genética de las enfermedades raras y la embriología. Yo las veo preciosas.
