«Debemos entrenar al sistema inmunológico de cada paciente para que luche frente al cáncer»

Desde la Unidad de Farmacogenética del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, la doctora María José Herrero dirige un grupo de investigación que cuenta desde 2012 con la acreditación de Grupo Emergente. Sus proyectos tienen como objetivo poner a punto y validar análisis farmacogenéticos que sirvan para investigación traslacional en sanidad, y que incluso pueden llevar e determinados casos a la asistencia médica inminente. Su intención es conseguir individualizar los tratamientos de los pacientes a partir de los resultados obtenidos con los estudios genéticos, con el fin de optimizar su eficacia y seguridad. Actualmente, su equipo se encuentra inmerso en el estudio de futuros tratamientos para hacer frente al cáncer.

Pregunta: Para empezar, ¿qué le ha llevado hasta aquí?
Respuesta: En primer lugar, completé mis estudios de licenciatura en Biología en la Universidad de Valencia, y cuando terminé tuve la suerte de formar parte del grupo de investigadores dirigido por el Dr. Salvador Aliño, uno de los pocos laboratorios que por aquel entonces se dedicaba a la investigación en terapia génica, que era realmente mi vocación profesional. El Dr. Salvador es un reconocido catedrático del Departamento en la Facultad Medicina de la Universidad y, aparte de ser mi jefe desde el 2001, se convirtió también en mi mentor con el que tuve la oportunidad de desarrollar mi tesis doctoral que trata acerca del desarrollo de vacunas antitumorales mediante terapia génica.

P: Vacunarse contra el cáncer, ¿podría explicar a grandes rasgos en qué consiste esto?
R: Bajo nuestro punto de vista, los tratamientos que se aplican actualmente contra el cáncer a través de la cirugía, la quimioterapia o la radioterapia son básicos e imprescindibles. Pero, al igual que muchos otros grupos de investigación a nivel internacional, pensamos que la verdadera solución pasa por programar el sistema inmunitario de cada persona para que se encargue él de luchar contra la enfermedad. Es nuestro sistema inmune quien ya se encarga de buscar, reconocer y atacar cualquier elemento extraño que encuentre en nuestro cuerpo. Una célula tumoral no es más que una célula nuestra como cualquier otra, que empieza siendo exactamente igual a las demás, pero que poco a poco va acumulando pequeños cambios que terminan por diferenciarla por completo del resto, de modo que si conseguimos entrenar adecuadamente a nuestro sistema inmunitario este podrá reconocerla y atacarla en el momento que se haya vuelto lo suficientemente diferente, evitando así que se multiplique y se desarrolle.

P: Y según cuenta todo esto ya lo estudió a través de tu tesis doctoral.
R: En concreto, para la tesis nos centramos en el estudio de células tumorales de melanoma utilizando para ello ratones en los ensayos. Irradiamos las células utilizando métodos de radioterapia convencional de forma que quedaran prácticamente muertas, y así no llegaran a provocar un tumor al inyectarlas en los animales pudiéndonos servir como vacuna. Además, a estas células les añadimos unos genes específicos mediante la terapia génica de tal manera que pudiesen expresar unas proteínas llamadas citoquinas, como la GM-CSF, que tienen la propiedad de atraer a las células del sistema inmunitario, como los granulocitos y los macrófagos. Así podrían detectar todos los antígenos de la membrana de la célula tumoral, de tal forma que cuando del animal tuviese que enfrentarse a ese tumor de verdad su sistema inmune lo reconocería y lucharía eficazmente contra él.

P: ¿Y los experimentos resultaron tal y como habían previsto?
R: Los resultados que obtuvimos trabajando con modelos preventivos, es decir, aquellos en que se procede a administrar una vacuna de forma preventiva en animales sanos para después implantarles células tumorales activas con la intención de que crezcan y se desarrollen en el organismo, hemos logrado éxito en el 100% de los casos. Así pues, hemos conseguido desarrollar vacunas celulares 100% eficaces de modo que, si al animal vacunado se le injerta posteriormente un tumor de melanoma, su sistema inmunitario es capaz de detectar, reconocer y atacar eficazmente a las células tumorales de manera que no llegan a desarrollarse. Pero, esto ocurre para modelos preventivos, lo cual se aleja por completo de la realidad con la que se encuentran los oncólogos en las consultas, donde los pacientes acuden una vez ya han desarrollado un determinado tumor en su organismo. En la actualidad, ningún sistema público de salud dispone ni de los fondos suficientes ni de la estructura necesaria como para poder desarrollar una vacuna celular preventiva para cada tipo de tumor y administrarlas luego todas ellas a cada uno de nosotros, de modo que esta posibilidad resulta inviable por el momento, y que sólo tendría cabida en casos muy claros de predisposición familiar a un tipo de cáncer. Entonces, lo que hicimos fue llevar nuestros estudios sobre la vacuna a modelos terapéuticos que son aquellos en los que el tumor ya ha crecido en el animal, y que se corresponden con los casos reales que vemos en el hospital.

P: Ahora se refiriere al artículo que nos ha presentado: “El silenciamiento de Foxp3 potencia la eficacia antitumoral de la vacuna de células tumorales genéticamente modificadas GM-CSF contra el melanoma B16”, y que fue publicado en noviembre del 2016 en la revista internacional OncoTargets and Therapy.
R: Una vez conocida la eficacia de la vacuna para los modelos preventivos, se trataba de ver qué ocurriría en modelos terapéuticos, cómo actuaría esta vacuna si era administrada a pacientes que ya han desarrollado el tumor. Y los resultados fueron terriblemente desalentadores, resulta que al administrar la vacuna en animales ya enfermos ésta deja de funcionar adecuadamente. Estos resultados incluso podrían parecer lógicos, pues si las células tumorales ya han conseguido crecer y desarrollarse en un organismo es porque así se lo ha permitido su sistema inmune. Por tanto, debe haber algo que no funcione de la manera esperada en el sistema inmunitario de las personas que desarrollan cáncer y el reto era averiguar qué. Sobre este aspecto, existen multitud de trabajos ya publicados y hay cierto consenso a la hora de señalar a un posible culpable: las células T reguladoras, también conocidos como linfocitos T reguladores. Estas células por un lado resultan necesarias e imprescindibles para nuestra vida, de hecho, evitan que nos ataquemos a nosotros mismos continuamente y nos protegen de multitud de infecciones, pero resulta que por otro también son las responsables de que los tumores pasen inadvertidos para nuestro sistema inmunológico. De modo que, nos propusimos silenciar la actividad de estas células T el tiempo suficiente como para que el sistema inmune pudiera ahora sí detectar las células tumorales para hacerles frente, para ello establecimos una estrategia para actuar sobre la actividad de los linfocitos T reguladores de dos formas distintas, desde fuera y desde dentro de la célula. Por una parte actuamos sobre CTLA4, que es una proteína receptora de membrana y por tanto situada en la parte externa de la célula, de la cual ya existen diversos anticuerpos monoclonales que se están utilizando en melanomas con éxito, y por otra parte sobre Foxp3, un gen fundamental en el desarrollo de las células T y que al encontrarse en el interior quedaba fuera del alcance de los anticuerpos, algo que favorecía nuestra estrategia de silenciamiento génico a la vez que presentaba otras ventajas como ser económica, poco tóxica para los animales, etc. Y lo que llegamos a demostrar en este artículo es que, si primero silenciamos las células T mediante la técnica Foxp3 y después aplicamos la vacuna celular correspondiente en animales que ya han desarrollado anteriormente el cáncer, conseguimos un éxito del 50% lo cual es muy buen resultado para una vacunación terapéutica.

P: Bueno entonces, con estos resultados tan buenos, ¿se metieron ya de lleno en el estudio de su aplicación para células humanas?
R: Pues la verdad es que el proyecto acabó y fue publicado en el año 2016 como has recordado anteriormente, y allí se quedó totalmente parado en un cajón pues nos quedamos sin ningún tipo de apoyo económico para seguir adelante con nuestras investigaciones. Lo siguiente era conseguir diseñar un oligonucleótido antisentido que silenciara Foxp3 para ensayos con células humanas, algo por otro lado totalmente factible pues ya que se están silenciando en ensayos clínicos con otros genes humanos, pero ahí nos quedamos encallados porque no teníamos financiación. De hecho, el investigador Antonio Miguel, que retomó los trabajos iniciados por mi tesis y que aparece como primer firmante del artículo que hemos hablado, desafortunadamente y muy a su pesar, por estos problemas de financiación ha tenido que dejar el campo de la investigación, abandonarla por completo y dedicarse a trabajar en otras áreas. Muchas veces, parece que la única salida posible que nos dejan pasa por irse al extranjero y esto, aparte de ser una pérdida considerable para tu propio país dado los recursos que han invertido en ti, tampoco resulta posible para todos los investigadores pues también depende de la situación personal de cada uno. Nosotros nos presentamos a todas las convocatorias, pedimos ayuda a diferentes proyectos de investigación biomédica, como al Instituto de Salud Carlos III, pero no hubo forma. Y un día, tal vez por casualidad, un periodista se interesó por nuestro trabajo y nos visitó para informarse sobre lo que hacíamos, y redactó una noticia para la agencia EFE que tuvo repercusión en prensa a nivel nacional. Por suerte, esto llamó a su vez la atención del presidente de la Asociación de Cáncer Infantil Pablo Ugarte, Mariano Ugarte Romero, quien se puso en contacto con otros investigadores a los que ya financiaba en la unidad de oncología pediátrica de aquí de La Fe para pedirles referencias de nuestro trabajo. Y así, gracias a todos ellos, hemos conseguido financiación para un año más de trabajo (50.000 euros) con contrato para el investigador, algo que a veces se olvida pero que es fundamental.

P: Quizás no parece que sea una cantidad excesiva para que invierta en ello una empresa farmacéutica…
R: Bueno, en este sentido hay que saber los intereses de la empresa farmacéutica no tienen que coincidir siempre con los de la investigación pública en temas de salud y es posible que nuestro caso sea un buen ejemplo de ello. En primer lugar, debemos considerar que nosotros tratamos de regular el propio sistema inmunitario de cada paciente, de tal modo que si tenemos éxito esto servirá para tratar de cualquier tipo de tumor, y tanto en adultos como a nivel pediátrico, administrando luego la vacuna celular pertinente según el tipo tumor. Pero, nuestra técnica de silenciamiento génico mediante el uso de oligos antisentidos tiene una desventaja desde el punto de vista comercial, ya que son muy pero que muy baratos. En cambio, la gran industria farmacéutica se encuentra en la actualidad volcada en la producción y comercialización de monoclonales que, por el contrario, son carísimos y les proporcionan grandes beneficios. Y, en segundo lugar, debe tenerse también en cuenta que esos tratamientos con monoclonales requieren la administración de fármacos a través de sucesivas repeticiones de medicación, mientras que nuestro propósito de programar el sistema inmune llevaría al paciente a adquirir la capacidad para reconocer señales de células cancerígenas para siempre. Bajo nuestro punto de vista, pensamos que las farmacéuticas están intentando aprovechar al máximo este momento para sacar sendos beneficios con el uso de monoclonales, pero estamos convencidos de que además este es un tratamiento que tiene los días contados ya que por un lado son tan costosos que los sistemas de salud públicos no podrán sufragar los gastos ocasionados por tantos pacientes y, por otro lado, precisamente por el hecho de que se necesitan administrar repeticiones de moléculas de naturaleza proteica, como los anticuerpos, nuestro cuerpo es capaz de desarrollar inmunidad frente a ellos y bloquear su actividad, de modo que ante dosis repetidas seguramente dejen de funcionar.

P: Entonces, ¿qué expectativas de futuro se pueden tener basándonos en sus investigaciones?
R: Gracias al apoyo que nos ha dado la Fundación Pablo Ugarte, en el próximo año o año y medio esperamos obtener resultados sólidos sobre nuestra técnica de silenciamiento génico de los linfocitos T reguladores para células humanas. Y, si los resultados son tan satisfactorios como esperamos, el siguiente paso sería entrar ya en ensayos clínicos con pacientes reales. Pero, para iniciar esa fase de nuevo seguiremos requiriendo de apoyo económico, quizás nos sea necesario encontrar un colaborador o una empresa farmacéutica que quisiera invertir en ello, pues estamos convencidos de que los potenciales beneficios que podemos obtener en la salud de los pacientes con cáncer bien valen la pena. Siendo optimista, contando con todos los apoyos económicos necesarios y cumpliendo los plazos que nos marca la normativa, podríamos ver el uso de nuestra técnica complementando terapias ya existentes en los próximos 5 o 10 años. Actualmente, he de decir que nuestros hospitales ya cuentan con la infraestructura necesaria para hacer todo esto, incluso para desarrollar vacunas junto con la regulación de células T, esto es totalmente factible, pero hace falta inversión para ello. De lo que sí estamos plenamente convencidos, es que el futuro en el tratamiento del cáncer pasa por programar correctamente nuestro sistema inmunitario y para ello debemos silenciar la actividad de las células adecuadas, mejor por el uso de antisentidos o estrategias similares antes que por anticuerpos monoclonales.

P: La actualidad mediática inmediata ha girado en torno a la cuestión de la igualdad entre hombres y mujeres ¿cómo se ve este tema en el campo de la investigación científica?
R: Así es, hace poco fue el día internacional de la mujer (8 marzo) y también el día internacional de la mujer y la niña en la ciencia (11 de febrero). Y, desde nuestro centro, participamos unas cuantas investigadoras a través de charlas y conferencias que impartimos por diferentes colegios e institutos de la comunidad para lograr concienciar y acercar esta realidad a los sectores más jóvenes. La realidad nos habla acerca de que parece que todavía hoy en día existe un sesgo por sexo que hace que, por ejemplo, más niños que niñas acaben estudiando carreras tecnológicas. Lo que yo percibo dentro de mi entorno más próximo en la investigación biomédica, es que es cierto que al inicio de los estudios del ámbito sanitario y de algunas ciencias, como la Biología, en número casi somos más mujeres que hombres, por ejemplo, en farmacia o en enfermería prácticamente todo son mujeres, pero algo ocurre después para que finalmente haya muchas menos mujeres que lleguen a consolidar su carrera investigadora. Aquí seguramente habrá que analizar muchos factores, pero la principal circunstancia a la que yo apunto es la coincidencia que existe entre el punto álgido de una carrera investigadora con el momento en la que una se plantea la maternidad. Y aunque desde la administración se ha intentado tener en cuenta los periodos de baja maternal para las convocatorias públicas, basándonos en los resultados obtenidos hay que decir que estas medidas no se han mostrado suficientes ni eficaces para enmendar esta desigualdad existente. Aunque aún hacen falta muchas más mujeres en puestos directivos, en nuestro caso tanto la gerente del centro, como la directora médica y como la consellera de sanidad son mujeres, por tanto, soy optimista en este sentido y creo ciertamente que en el futuro cercano tendremos una sociedad que trate por igual tanto al hombre como a la mujer.